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注射劑是指藥物制成的供注入體內的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。由于其給藥途徑的特殊性，其用藥安全風險要高于其他普通口服制劑。據統計，在中國注射劑的使用率遠高于其他發達國家，高達 65%，臨床風險較高。

2013年2月，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布《關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》

2016年5，CFDA關于仿制藥一致性評價的意見（2016年第106號）公示了2018年底前須完成仿制藥一致性評價的289 個品種。

2017 年 12 月，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布了《關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》和《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》

我國正全力推進注射劑一致性評價工作，標示著注射劑開始走上一致性評價和提升藥學研究的道路。2019年，將會有更多的品種要求仿制藥一致性評價過程，更多的藥企將面臨巨大的工作量以保證藥品符合國家要求。

頭孢吡肟，作為一種新型第四代頭孢菌素，對諸多革蘭陽性和革蘭陰性細菌有較強的抗菌活性。現已廣泛應用于治療敏感細菌所致的呼吸系統、泌尿系統、皮膚和軟組織、骨與關節、婦產科感染。圖1 頭孢吡肟的分子式

在此，本文推薦一種新型電霧式檢測器（CAD），從輔料精氨酸的含量、主成分及其成鹽離子比例，以及雜質譜對比分析，對注射用頭孢吡污進行了分析，初步評價了仿制藥物與原研藥物的一致性。

什么是電霧式檢測器（CAD）？

電霧式檢測器（CAD）是一款新型通用型檢測器，它靈敏度高，重現性好，能為難揮發化合物提供一致性響應！因此能夠更為準確的用于定量分析或半定量分析，定量大部分非揮發性和半揮發性的有機物，成為了全球藥物分析的寵兒。2015年和2018年的美國藥典論壇（USP PF）以及2016年的歐洲藥典（EP），均發布了用電霧式檢測器（CAD）測定的方法。

圖2  電霧式檢測器（CAD）

UV檢測器結果

藥物一致性評價，主要對藥物雜質組成和含量進行分析，它既是保證藥物安全性的重要方面，同時其雜質譜也是也反映原料藥物工藝手段之一。本文的工作是選取仿制藥物和參比制劑進行雜質譜的比較，參考《USP40 Cefepime Injection》方法進行對比分析，結果在 UV254nm 下串聯CAD檢測器，從上述的兩個方面比較仿制藥與參比制劑的差異性。UV254nm測試結果見圖 3。圖3  參比制劑 (A)；仿制廠家1#的兩種規格(B)、(C)；仿制廠家 2# (D)，在 UV254nm 疊加譜圖

如圖3，在 UV254nm 下，仿制藥廠家 1# 與參比制劑的雜質譜基本一致，且面積歸一化含量相近； 仿制藥廠家 2# 與參比制劑相比，雜質譜組成相近，但部分雜質含量差異較大，其中RT=20.807，21.960，29.727 和 30.570min 的雜質峰含量極低或沒有，而 RT=19.910，28.267min 的雜質峰相對含量較高。這些差異特征峰還需進一步通過質譜進行定性指認。

CAD檢測器結果

為保證樣品檢測上的完整性，實驗也通過串聯 CAD 檢測器，比較仿制藥與參比制劑的差異性，結果由圖 4所示，RT=21.964,29.752 和 30.570min 的色譜峰為參比制劑與仿制廠家 1# 的共有雜質峰，而仿制廠家 2# 未檢測到。且RT=7.671min 雜質峰含量差異也比較顯著。表明仿藥物與原研制劑存在工藝上的差異。

 圖4  參比制劑 (A)；仿制廠家1#的兩種規格(B)、(C)；仿制廠家 2# (D)，在 CAD的疊加譜圖

輔料精氨酸的測定

注射用鹽酸頭孢吡肟采用原料藥物加適量精氨酸制成。對主成分和輔料含量測定，可保證藥物有效性，在《要求》中也明確規定仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%。USP40 版未對精氨酸做定量分析，僅有鑒別項；CP2015 版采用離子對色譜法對其進行定量（實際操作較為不便）。另外針對藥物成鹽率的測定也是保證藥物質量的重要內容，而標準方法也不含有相關檢查項。

本文采用混合基質柱 Trinity-P1，該色譜柱具有陰、陽離子交換和疏水保留等機制，本實驗對影響分離的幾個關鍵參數：有機相比例、乙酸銨濃度和方法梯度進行了優化。

結果由圖5、6 所示，輔料精氨酸、藥物主成分及其成鹽離子分離良好。精氨酸在 10.0-1000.0 μg/mL 范圍內， 線性擬合曲線的相關系數 R²大于 0.999，表明其線性相關關系較好，其中10 μg/mL的信噪比為20。圖7從輔料、API及其成鹽離子的比例上對比了仿制藥和原研制劑的一致性。圖5  不同濃度精氨酸標準品疊加譜圖（A）及其響應曲線（B,PF=1.4）

圖6  仿制廠家 1# 的 0.5g（A）和 1.0g（B）規格、仿制廠家 2#（C）參比制劑 (D) 在 CAD 上的疊加譜

 圖7  仿制藥與參比制劑精氨酸、主成分和氯離子比例對比

結論

本文采用 HPLC-CAD 方法初步對注射用頭孢吡肟制劑從雜質譜、輔料含量及其主成分、成鹽離子比例等方面對比了仿制藥物與參比制劑的一致性。結果采用賽默飛特有的Trinity P1 混合基質柱結合 CAD 檢測器，可同時完成主成分、成鹽離子和輔料的分析，另外實驗也對比了仿制藥和參比制劑的雜質譜，實驗后續工作會對差異性較大雜質進行 LC-MS 的定性分析。

賽默飛以創新發展、合規保駕護航為基本，為仿制藥一致性評價中耗時的藥學等效性評價(PE)提供快速有效的解決方案，并為生物等效性評價(BE)提供靈活性、穩定性及合規性的智能解決方案，從樣品前處理、色譜分離檢測、質譜監測、數據管理出發，協助制藥企業及技術外包部門以短的時間內完成合規有效的一致性評價過程，以全力推進我國的注射劑一致性評價工作。

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