目前，美國FDA批準了三個CDK 4/6抑制劑藥物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批準的臨床試驗，包括Verzenio(Abemaciclib)、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)、Ibrance (Palbociclib，帕博西尼)。以下就為大家詳細介紹這三種藥物。

　　乳腺癌是發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，它是當前最常見的癌癥之一。美國國立衛生研究院旗下的國家癌癥研究所估計2017年將有大約252,710名婦女被診斷患有乳腺癌，其中將有40,610名患者死于該疾病。另外，全球乳腺癌發病率呈逐年上升趨勢，我國雖不是乳腺癌的高發國家，但近年乳腺癌發病率正以每年3%～4%的增長率急劇上升[1]。CDK4/6(細胞周期蛋白依賴性激酶4和6)是調節細胞周期的關鍵因子，能夠觸發細胞周期從生長期(G1期)向DNA復制期(S1期)轉變，CDK4/6 抑制劑將細胞周期阻滯于G1 期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。

　　9月28日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了禮來公司的Verzenio(abemaciclib)，主要用于治療接受內分泌療法后疾病進展的激素受體(HR)陽性以及人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的晚期或轉移性乳腺癌成年患者。在所有的乳腺癌患者中，大約有72%是HR陽性以及HER2陰性的患者。Verzenio的獲批表明乳腺癌藥物CDK抑制劑領域的競爭將更加激烈。這是迄今為止FDA批準的第三個CDK4/6抑制劑藥物，其他兩個藥物分別是輝瑞的Ibrance(palbociclib)以及諾華的Kisqali(Ribociclib)。這篇文章中，我們將簡單總結下目前三個批準的CDK 4/6抑制劑藥物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批準的臨床試驗。

　　1、Verzenio(Abemaciclib)

　　按照批準時間由近及遠，我們先看Verzenio。Verzenio是一款選擇性的CDK4和CDK6抑制劑，對應抑制蛋白活性的IC50值分別為 2 nM 和 10 nM，具體分子結構如下圖1所示：

　　FDA于2015年授予了Verzenio “突破性療法”資格，然后在2017年5月5日收到禮來的新藥申請(New Drug Application)，緊接著在2017年7月10日，授予Verzenio優先評審資格。這次獲批Verzenio療法有兩種。一種是與氟維司群(fulvestrant)聯用治療接受內分泌治療后出現惡化的HR陽性、HER2陰性的晚期轉移性乳腺癌女性患者;另外一種是作為單一療法治療接受內分泌治療后惡化以及化療前的HR陽性、HER2陰性的晚期轉移性乳腺癌成年患者。與其他同類型的藥物相比，Verzenio可以作為單一療法是它的特色之一。

　　Verzenio獲批的安全性和有效性數據主要是基于MONARCH1以及MONARCH2的臨床試驗結果。

　　MONARCH1是一項入組132 名 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌患者的二期臨床研究，旨在評估Verzenio的安全性和有效性。該研究結果顯示，接受Verzenio的治療后，客觀緩解率(ORR)為19.7%，并且腫瘤完全緩解或部分緩解(緩解持續時間，DoR)的中位數是 8.6 個月。

　　MONARCH 2是一項入組669名患者并在全球142家研究中心開展實施的雙盲三期臨床研究，旨在評估 Verzenio聯合氟維司群治療晚期(局部復發性或轉移性)乳腺癌患者的有效性和安全性。MONARCH2的試驗結果顯示，Verzenio聯用氟維司群治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌患的中位無進展生存期為16.4個月，而安慰劑聯用氟維司群治療患者的中位無進展生存期為僅為9.5個月。[2]

　　Verzenio可能引起的常見的副作用包括腹瀉、嗜中性白細胞減少、惡心、腹痛、感染、疲勞、紅細胞水平降低(貧血)、食欲減退、嘔吐、頭痛，嚴重副作用包括腹瀉、嗜中性白細胞減少、肝血檢查升高和凝血(深靜脈血栓/肺栓塞)。另外，Verzenio可能會對發育中的胎兒造成傷害，不適合孕婦使用。

　　2、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)

　　Kisqali是FDA批準的第二款的口服CDK4/6抑制劑，對CDK4和CDK6的抑制活性的IC50 值分別為 10 nM 和 39 nM。具體分子結構如下圖2所示：

　　2017年3月13日，諾華研發的靶向抗癌藥Kisqali獲FDA批準，Kisqali和芳香酶抑制劑聯用可作為一線用藥治療HR陽性以及HER2陰性的絕經后晚期轉移性乳腺癌女性患者。Kisqali在獲批之前已獲得突破性療法和優先審評認證。Kisqali的獲批主要是基于臨床試驗MONALEESA-2的良好試驗結果。

　　MONALEESA-2是一項隨機雙盲，安慰劑對照的三期國際臨床研究，在668例HR陽性、HER2陰性的晚期絕經后乳腺癌患者中，觀察Kisqali聯用來曲唑(letrozole)對比安慰劑聯合來曲唑的有效性與安全性。這些患者按1:1被隨機分為安慰劑組(每天2.5 mg來曲唑+安慰劑)和治療組(每天2.5 mg來曲唑+每日600 mg Kisqali)。主要研究終點為無進展生存(PFS)，次要研究終點包括總生存率(OS)、客觀緩解率(ORR)、臨床受益率(CBR)。中期分析結果顯示，Kisqali組的中位PFS未確定(一半以上的服用Kisqali +來曲唑的患者在中期分析時仍然存活和無進展)，而安慰劑組中該數據為14.7個月，Kisqali+來曲唑可將疾病進展或死亡的風險降低44%。Kisqali組的疾病客觀緩解率(ORR)為52.7%而安慰劑組的客觀緩解率為37.1%[3]。 在隨后的11個月隨訪和進展分析中，觀察到Kisqali組的中位PFS為25.3個月，而安慰劑組中僅為16個月。

　　患者出現的最常見的副作用包括中性粒細胞減少、惡心、疲勞、腹瀉、白細胞減少、脫發、嘔吐、便秘、頭痛和背痛。

　　3、Ibrance (Palbociclib，帕博西尼)

　　Ibrance 是FDA批準的第一款CDK4/6抑制劑，其對CDK4和CDK6 的抑制活性的 IC50 值分別為 11 nM和16 nM，分子結構如下圖3所示：

　　雖然輝瑞開發Ibrance 的過程歷經坎坷，但最終在2015年2月3日，FDA加速批準了Ibrance的上市申請，與來曲唑聯用治療雌激素受體(ER)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的絕經后婦女轉移性乳腺癌。同樣在獲批之前，Ibrance已獲得突破療法認證和優先審評資格[4]。Ibrance的成功上市對CDK類抑制劑的研發具有里程碑意義。Ibrance的獲批主要基于二期臨床試驗 PALOMA-1的試驗結果。

　　PALOMA-1主要用來評估兩種療法(Ibrance聯用來曲唑以及單獨使用來曲唑)治療ER陽性、HER2陰性的局部晚期轉移性乳腺癌患者的無進展生存期。試驗總共入組了165名患者，結果顯示Ibrance聯用來曲唑的組合療法的無進展生存期是20.2個月，而單獨使用來曲唑的無進展生存期僅為10.2個月。試驗中常見的副作用包括中性粒細胞減少、白細胞減少、疲勞、貧血、上呼吸道感染、惡心、口腔炎、脫發、腹瀉、血小板減少、食欲降低、嘔吐、虛弱、周圍神經病變和鼻出血等癥狀。Ibrance的推薦劑量是每日一次 125mg，連續口用21天，然后7天間斷，28 天為一個周期。Ibrance應與食物一起服用，并同時每天一次使用來曲唑2.5mg。[5]當然作為后續研究，輝瑞也開展了驗證性臨床試驗PALOMA-2以及Ibrance聯用氟維司群的三期臨床研究PALOMA-3。PALOMA-3 是一項隨機(2:1)多中心雙盲安慰劑對照的計劃入組521名HR陽性， HER2陰性的轉移性乳腺癌女性患者的臨床研究，試驗組為Ibrance+氟維司群，對照組為安慰劑+氟維司群，并對無進展生存期進行評估。試驗結果顯示，試驗組的無進展生存期為9.5個月，而安慰劑+氟維司群組的無進展生存期僅有4.6個月。

　　基于三期PALOMA-3臨床研究的數據，2016年2月22日，FDA批準擴大了Ibrance適應癥，可以聯用氟維司群治療HR陽性，HER2陰性的晚期轉移性乳腺癌女性患者。

　　文章最后，總結下，我們可以看出這三種小分子藥物在化學結構和活性上具有一定的類似性，臨床試驗的研究方法也很類似。FDA 也都采用了加速審批的策略鼓勵創新藥物研發。中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，更是為我國創新藥物研發創造了良好的政策環境。希望未來我們能有越來越多自己的first-in-class藥物。