從2016年11月至今，3D打印圈子內就不斷的有藍光英諾的新聞爆料，2016年12月初，南極熊披露藍光英諾將進行血管3D打印成果發布會之后，藍光發展股票停牌，就在2017年大年初九宣布，力爭2017年啟動臨床植入人體。3D打印起源于20世紀80年代，近年來發展迅猛，被譽為“第三次工業革命的重要標志之一”。生物3D打印是3D打印的一個分支，目前正在國內外掀起新一輪研究熱潮。下面我們對生物3D打印作一個簡要介紹。

一、什么是生物3D打印

生物3D打印是基于“增材制造”的原理，以特制生物“打印機”為手段，以加工活性材料包括細胞、生長因子、生物材料等為主要內容，以重建人體組織和器官為目標的跨學科跨領域的新型再生醫學工程技術。它代表了目前3D打印技術的最高水平之一。

二、生物3D打印技術的發展歷程

從1995年出現以來，生物3D打印技術的發展經歷了四個層次。第一層次：打印出的產品不進入人體，主要包括一些體外使用的醫學模型、醫療器械，對使用的材料沒有生物相容性的要求；第二層次：使用的材料具有良好的生物相容性但是不能被降解，產品植入人體后成為永久性植入物；第三層次：使用的材料具有良好的生物相容性，而且能被降解。產品植入人體后，可以與人體組織發生相互關系，促進組織的再生；第四層次：使用活細胞、蛋白及其他細胞外基質作為材料，打印出具有生物活性的產品，最終目標是制造出組織、器官。

這是生物3D打印的最高層次。 在現階段，第一到第三層次的技術發展已比較成熟，已經進入到實際應用層面。第一層次的應用有神經外科及脊柱外科的個性化手術模型、假肢等。第二層次的應用有個體化的永久植入物，如假耳移植物、下頜骨移植物等。2014年北醫三院通過3D技術打印出的椎體移植物，也屬于這一類。第三層次采用可降解的生物相容性材料，制作出仿生的 組織工程支架。清華大學團隊采用低溫沉積成形技術，制造出具有分級孔隙結構的骨支架，最多可以做到4級孔隙，有利于各種細胞的生長進入，處于 世界領先水平。

第四層次也被稱為“細胞打印”或“器官打印”，是現代意義的生物3D打印，相比較而言前三個層次可以被稱為“快速成型”。細胞打印概念于2000年由美國Clemson大學的ThomasBoland教授首先提出，并于2003年首次成功實現。2004年該團隊獲得一項細胞打印的專利，并授權給在納斯達克上市的Organovo公司，該公司是目前國際上生物3D打印領域的領頭羊。由于筆者的博士導師就是Boland教授，筆者參與了其中的工作，發表的論文受到廣泛的關注。

三、生物3D打印的臨床需求和科學意義

在美國，每1.5小時就有1例病人因為等不到合適的器官移植而死亡，每年有超過800萬例組織修復相關的手術。生物3D打印技術的目標就是解決組織、器官短缺的問題。 人體是由多種細胞和基質材料按特定方式有機組合而成，具有高度的復雜性。組成人體的細胞有超過250種以上，僅一個腎臟就包含有20多種細胞。軟骨組織是相對較簡單的組織，細胞種類較少且沒有血管、神經支配。1994年科學家認為組織工程技術可以解決器官再造的技術，當時首選的目標就是制造皮膚或軟骨組織，但是至今沒有真正的成功。而生物3D打印技術可能是解決方法之一。

四、生物3D打印的實現

最早我們使用的是噴墨打印技術。噴墨打印機能夠快速地把細小的墨滴精確地打印到相應的位置。噴墨打印機的工作原理是：噴頭里有加熱元件，將墨滴里面的水快速加熱到200℃，使水產生氣化，將前面的墨滴噴出去。我們將細胞混懸液灌入墨盒，成功地實現了細胞打印。 為什么200℃的高溫沒有殺死細胞？

研究發現，噴墨的過程非常迅速，只需要20微秒，熱量還來不及傳遞到墨滴，墨滴就已經被噴出去了。通過反復實驗，打印出的細胞可以達到95％以上存活率。 細胞和基質材料逐層打印，就可以達到3D打 印的目的。噴墨打印機可以打出不同的顏色，因此我們也可以打出不同的細胞。比如打印一個類似血管的結構，可以把內皮細胞打印到管壁內層，平滑肌細胞打印到管壁外層，這樣逐層打印，可以得到一個和正常結構類似的產品。

五、工程及醫學科學的挑戰

首先，由于操作對象是活細胞，非常脆弱。打印是一個物理和機械的過程，這就產生了打印后細胞能不能存活、會不會發育、會不會產生變異甚至腫瘤化的問題。

其次，生物仿生對制造精度及準確性要求極高，打印機能不能達到精度要求，也是一個挑戰。

第三，組織及器官是由多材料及多細胞組成的非均質體系，這對制造學也是一個挑戰。

六、活細胞打印的部分實例

2003年，我們將海馬細胞裝入墨盒，在世界上首次打印出一個細胞環。隨后我們還用活細菌打印出Clemson大學的名稱和標志。在精確度方面，我們可以打印單個動物細胞微球。在美國國家自然科學基金資助下，我們研究了打印的物理機械過程對細胞的影響，發現生物打印不影響細胞的存活、生長及正常生理功能。我們還研究了細胞打印的最佳參數及條件。

七、生物3D打印的應用

生物3D打印由于其精度高、便攜，可用于戰場上快速進行戰傷創面的修復。這個課題得到美國國防部的基金資助。 我們用心肌細胞和生物材料模擬打印了動物心臟。發現打印出的細胞能夠有節奏地跳動，提示打印出的器官可以具有一定的功能。 我們還將羊水中提取的干細胞進行3D打印，并加入骨系分化因子，獲得了活性的骨組織。此羊水干細胞技術被美國時代雜志評為2007年世界十大醫學突破之一。 我們還做了生物打印大血管、微血管的研究。

八、生物3D打印技術的發展方向

首先，3D打印應該定位于“替代性技術”，是在傳統塑造手段不能完成的情況下使用。而不能什么都打，不能為了打印而打印。其次是如何產業化 的問題，要做出產品而且有盈利，才能持續健康地發展下去。

九、生物3D打印的產業化

實驗室成功不等于產業化成功。產業化是指從創新成果到形成一定規模生產的轉化過程。這是非常復雜的。 對醫療產品來說，因為是要應用于人體的，所以必需符合國家法規，且在安全性、有效性方面符合臨床要求。產品獲得上市注冊證是一個重要標志，只有獲得上市注冊證才能進入醫療市場。目前主流的是美國FDA、歐盟CE、中國CFDA這三個注冊證。一個不含細胞的用于組織修復的3D打印產品從研發到上市，大致需要5到6年時間。而含活細胞的3D打印產品，由于各方面的原因，尚不能估計上市時間。雖然時間很長，也不能停止在這方面的創新和研究。目前已經上市的生物3D打印產品有：具有骨小梁結構的髖臼杯、全鈦椎體融合器、3D打印顱骨產品、3D打印面骨產品等。目前上市的產品均為不可降解產品（第二層次），尚無可降解產品（第三層次）。

3D打印腦膜組織修復支架－睿膜，是全球首個3D打印的軟組織產品。其微觀結構最接近自體腦膜，臨床效果好于已往的人工腦膜產品。 十、生物3D打印技術發展路線圖 生物3D打印技術的發展路線是從納米、微米、厘米到分米級別。納米級別即生物分子的打印包括蛋白、DNA等的打印都已經實現了。微米級別指細胞的打印，也已經實現了。厘米級別指神經、血管、組織等，尚未實現，還處于研發階段。分米級別指心、肝、腎等器官，將是我們最終的目標。

通過整個行業的努力，以及與臨床醫生、生物學家等多專業專家的合作，相信通過3D打印這種先進的制造手段，一定能夠實現人類的科學夢。