?mRNA,即信使RNA,作為一種中間遺傳物質,在人體的肌肉、新陳代謝和神經物質傳遞等一切功能的運行中,都具有重要意義。

1990年,通過直接注射,體外轉錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細胞中充分表達,這也是首次體內成功表達mRNA,從而證明了mRNA疫苗開發的可行性。自此,mRNA結構研究和其他相關技術得到了迅速發展。

2020年,mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關鍵角色。采用了mRNA技術的 Moderna的疫苗、BioNTech和輝瑞合作開發的疫苗有效性都達到約95%,其上市為人們控制疫情、恢復常態生活注入了一劑強心針,使對抗新冠疫情終于走向終局之戰。

2021年2月24日,麻省理工科技評論評選的“全球十大突破性技術”在杭州未來科技城正式發布,mRNA疫苗赫然在列。人類的智慧促生了mRNA疫苗技術的創新性實現,而mRNA疫苗除了在抗疫中表現出色,其影響遠不止當前。

從mRNA到mRNA疫苗

mRNA于20世紀60年代首次被科研人員發現,但在mRNA被發現的頭幾十年,人們并未將其認可為一類新的藥物。不穩定性和免疫原性等問題阻礙了它的發展,使其在基因治療中關注熱度不如DNA。

近年來,通過在mRNA序列中引入經修飾的核苷,并開發各種RNA包裝和遞送系統,這些關鍵問題基本得到解決。許多證據表明,mRNA不僅能介導更優的轉染效率和更長的蛋白表達時間,且相比于DNA具有更大優勢。

比如,mRNA無需進入細胞核即可發揮功能。到達細胞質中,mRNA即啟動蛋白質翻譯。相反,DNA需要先入核,然后轉錄成mRNA。這個過程使DNA的效率低于mRNA,因為其功能取決于細胞分裂過程中核被膜的破壞。

與DNA和病毒載體相比,mRNA不會插入基因組,而只是瞬時表達編碼蛋白。因此,由于其低插入風險,它為研究人員和制藥公司提供了絕佳的安全選擇。

此外,mRNA很容易通過體外轉錄(IVT)過程合成。這個過程相對廉價,并且可以快速應用于各種療法。并且,mRNA在理論上能夠表達任何蛋白質,因此可以使用治療幾乎所有疾病。因此,從制藥行業的角度來看,mRNA作為一種有潛力的候選藥物,對基因治療、癌癥治療以及疫苗研發等都大有裨益。

通常,傳統疫苗使用修改病毒或者殺死病毒中存在的一部分蛋白質來訓練人體的免疫系統,以在被感染之前將其殺死。mRNA疫苗則不同于傳統疫苗技術,mRNA疫苗可以促使人體直接產生病毒蛋白。因此,mRNA疫苗已顯示出常規疫苗所沒有的許多獨特優勢。

首先,mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求,以編碼和表達各種蛋白質。mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優化疫苗開發效率,與其他類型的疫苗修飾方法相比,這是一種更方便的方法。此外,盡管編碼的抗原不同,但大多數mRNA疫苗的生產和純化過程非常相似。因此,開發其他相似的mRNA疫苗有可能被標準化,利用體外轉錄也使mRNA疫苗的生產更加容易。也就是說,mRNA疫苗更可能節省疫苗開發的時間和成本。

其次,mRNA具有自我佐劑特性,可通過腫瘤壞死因子-α(TNF-α),干擾素-α(IFN-α)和免疫細胞分泌的其他細胞因子來激活強而持久的適應性免疫反應,而多肽和蛋白質疫苗則需要額外佐劑才能達到類似目標。mRNA的體內表達還可以避免蛋白質和病毒來源的污染。通過修飾mRNA序列和遞送系統,可以有效調節mRNA的表達活性和體內半衰期。

最后,與基于DNA的疫苗相比,mRNA疫苗可以在不進入細胞核的情況下更有效地表達靶蛋白,因為它們在細胞質中表達。另外,由于mRNA序列的化學組成不同于DNA,并且缺少CpG島,因此mRNA整合入宿主DNA基因組并誘導免疫排斥反應的可能性較低。與此同時,mRNA僅具有瞬時活性,因此很容易通過生理代謝途徑完全分解,不會對宿主體內穩態造成負擔。

可以說,基于mRNA的疫苗,具有傳統治療方法無可相比的優越性,以至于成為一種富有前景的免疫治療方法。

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mRNA疫苗實至名歸

新冠疫情下,世界首批面世的疫苗正是基于mRNA技術開發的,而這也是世界首次授權的mRNA疫苗。其中,mRNA疫苗通過將取自新冠病毒基因組的RNA序列注射到人體,跳過實驗室生產蛋白質的過程,直接在人體內產生所需的病毒蛋白,刺激免疫反應,阻止新冠感染。

盡管新冠疫情的mRNA疫苗是mRNA首次用于進入市場的藥物,但事實上,針對mRNA的研究已有20年。在遇到新冠之前,研究人員已經嘗試用mRNA疫苗來預防流感、呼吸道合胞病毒(RSV)和HIV等。

事實上,自從1980年以來,世界上已發現了超過80種能夠感染人類的新病毒,其中包括著名的HIV、丙肝病毒、H1N1、SARS、MERS病毒和最新發現的新冠病毒。也就是說,每年都會出現兩種能夠感染人類的新病毒,而疫苗的出現則能為人們提供長期保護。

根據一項對94個低中收入國家疫苗開發活動的分析,在2011-2020年間,投入疫苗開發的每一塊錢能夠獲得44倍的受益。開發疫苗是保護人們健康,降低醫療費用最有效的方式之一。然而,大多數感染人類的病毒沒有商業化的疫苗能夠幫助人們防范感染。在美國,只有4%的病毒有與之相應的商業化疫苗。

加快病毒疫苗的研發刻不容緩,這無疑為mRNA疫苗提供了廣闊的發展空間。目前,不僅存在多種SARS-CoV-2的mRNA疫苗,針對狂犬病、寨卡病毒、巨細胞病毒、流感和其他病毒的mRNA疫苗也正在通過臨床試驗。

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mRNA疫苗除了對抗傳染病外,多年來,學界也在試圖用其對抗包括癌癥在內的許多其他疾病。早期的臨床結果證明了該技術的前景。與用于預防病毒感染的疫苗不同,mRNA癌癥疫苗通常用于抵抗已患癌癥的人的疾病。

首次在黑色素瘤人類患者中應用這一概念后,德國BioNTech的研究人員在2017年曾報告說,13名晚期黑色素瘤患者接受了根據基因特征量身定制的個性化免疫療法后,所有患者都出現了針對多種疫苗新表位的T細胞反應。

疫苗誘導的T細胞浸潤和新表位對自體腫瘤細胞的特異性殺傷在兩名患者接種后切除的轉移瘤中顯示出來。疫苗接種開始后,轉移事件的累積發生率高度顯著降低,從而獲得了持續的無進展生存期。

2020年11月,Moderna官網公布了抗腫瘤疫苗mRNA-4157與pembrolizumab組合的1期劑量擴展隊列中期數據,指出其聯合用藥能夠縮小多種晚期實體腫瘤病灶。在10例HPV(-)的頭頸部鱗狀細胞癌患者中,總緩解率為50%,4名患者疾病穩定,疾病控制率可達90%。

除傳染性疾病和癌癥以外,mRNA 疫苗同樣應用于罕見病治療領域。比如,Moderna公司用于治療甲基丙二酸血癥的mRNA-3704和治療丙酸血癥的mRNA-3927等。mRNA-3927通過編碼線粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶的α和β亞基,經由脂質納米顆粒遞送進患者體內,嘗試使機體恢復PCC酶表達功能。

正因為mRNA技術廣闊的應用前景,全球已涌現出眾多生物公司在該賽道上奮力沖關,包括Moderna、CureVac、BioNTech、RaNA、Translate Bio、Ethris、Arcturus、Acuita等。

盡管這些公司在mRNA疫苗研發方面已取得不小突破,但仍未完全解決mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應和免疫原性等關鍵問題,尚需持續優化的生產工藝和關鍵技術作為有力支撐。

不可否認,mRNA疫苗作為“全球十大突破性技術”實至名歸。新冠疫情使其“一疫成名”,這為mRNA疫苗的發展開創了一個良好的局面,也讓人們可以更好地期待mRNA 技術的應用前景。