?這兩天，又一款靶向3CL蛋白酶的新冠口服藥獲批進(jìn)入臨床。

新冠口服藥作為應(yīng)對(duì)新冠疫情的直接抗病毒藥物，在全球范圍內(nèi)依然存在迫切的臨床需求。截至2023年2月，全球新冠累計(jì)確診感染人數(shù)近7.54億，死亡人數(shù)達(dá)682萬。在WHO最新會(huì)議中，新冠大流行仍被認(rèn)為是構(gòu)成“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC）”。

值得關(guān)注的是，此次進(jìn)入臨床的新冠口服藥是人工智能制藥公司英矽智能從其自有AI平臺(tái)Chemistry42設(shè)計(jì)的化合物優(yōu)化而來。英矽智能創(chuàng)始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示，它的誕生離不開ChatGPT背后的生成式人工智能算法。

那么，這款由AI設(shè)計(jì)出來的候選藥物有何特色，Chemistry42人工智能系統(tǒng)有何不同？

最近，隨著ChatGPT霸屏朋友圈，它背后的生成式人工智能（Generative AI）技術(shù)也成為眾人關(guān)注的新名詞。

從AI藝術(shù)創(chuàng)作家Midjourney到敲代碼的好幫手Replit，這股風(fēng)潮席卷了諸多行業(yè)，甚至一路吹到了生命科學(xué)以及制藥領(lǐng)域。

2月22日，人工智能制藥公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布其新冠小分子藥物ISM3312正式獲批進(jìn)入臨床。

英矽智能創(chuàng)始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示，自2016年第一次在生成式人工智能領(lǐng)域發(fā)表論文以來，英矽智能一直致力于該領(lǐng)域的研究，ISM3312是英矽智能第二款使用生成式人工智能設(shè)計(jì)的小分子藥物。

1、AI設(shè)計(jì)的新冠口服藥獲批進(jìn)入臨床

眾所周知，當(dāng)前對(duì)新冠病毒有效藥物的研究和開發(fā)，主要圍繞阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制以及調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)等策略展開。其中3CL蛋白酶作為冠狀病毒復(fù)制所必須的酶，成為新冠藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn)。

ISM3312正是一款靶向3CL蛋白酶的小分子抑制劑。相關(guān)資料顯示，ISM3312分子結(jié)構(gòu)新穎，以全新的不可逆共價(jià)結(jié)合機(jī)制與靶蛋白結(jié)合，具有廣譜的抗冠狀病毒活性、良好的單藥口服生物利用度，以及潛在抗臨床耐藥突變能力等特點(diǎn)。除此之外，它的化學(xué)合成也相對(duì)簡便，從原料到化合物制備僅需兩步合成。

據(jù)相關(guān)資料介紹，英矽智能的生成式人工智能平臺(tái)，至少在ISM3312的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和合成可及性上提供了參考。

事實(shí)上，早在2020年初，英矽智能就確定了靶向主蛋白酶的新藥研發(fā)策略，同年2月在預(yù)印本網(wǎng)站公布了利用Chemistry42平臺(tái)設(shè)計(jì)的第一批100個(gè)新型化合物結(jié)構(gòu)，同年4月英矽智能提交了新冠小分子藥相關(guān)的專利申請(qǐng)。今年2月，這一全球首款通過AI設(shè)計(jì)的新冠口服藥獲批進(jìn)入臨床。

盡管當(dāng)前3CL蛋白酶新冠藥物百花齊放，但由于ISM3312新穎的結(jié)合方式和分子骨架，使其展現(xiàn)出與其他3CL蛋白酶抑制劑不同的作用機(jī)制及潛在的差異化優(yōu)勢。如果未來推進(jìn)到上市，也有望在同領(lǐng)域的藥物中顯露差異化的優(yōu)勢，例如抗耐藥性突變，它也是ISM3312的亮點(diǎn)之一。

此前，有研究小組稱，隨著越來越多的人服用Paxlovid，預(yù)計(jì)耐藥性將會(huì)出現(xiàn)，例如某些情況下，新冠患者的核酸檢測呈陰性，然后又呈陽性。ISM3312則具有克服臨床耐藥性的潛力，可能解決目前臨床治療中廣泛使用同一作用機(jī)制藥物造成的耐藥性問題。

對(duì)于AI是否能做創(chuàng)新藥？此前，知名藥化學(xué)家Derek Lowe進(jìn)行質(zhì)疑過，但從英矽智能2021年底公開的一篇新冠3CL蛋白酶抑制劑專利來看，ISM3312的分子和同靶點(diǎn)的奈瑪特韋差異較大，這或許是生成式人工智能從頭設(shè)計(jì)和篩選藥物方面能力的展現(xiàn)。

2、生成式人工智能應(yīng)用于藥物研發(fā)有何優(yōu)勢？

深度學(xué)習(xí)是人工智能從1956年開創(chuàng)以來一次重大的技術(shù)突破。深度學(xué)習(xí)中的生成式人工智能始于2014年，誕生于Yoshua Bengio與Ian Goodfellow發(fā)表的開創(chuàng)性論文生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN），這篇論文被引用了超過5.5萬次。

GAN是一類無監(jiān)督、使用兩個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)立的學(xué)習(xí)算法。“生成器”盡可能逼真地生成與輸入數(shù)據(jù)相似的逼真數(shù)據(jù)，之后“鑒別器”嘗試區(qū)分生成的逼真數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)。在每次測試后，根據(jù)結(jié)果生成器會(huì)調(diào)整其參數(shù)以創(chuàng)建更有說服力的數(shù)據(jù)，直到隨著每次迭代而優(yōu)化的鑒別器不再能夠區(qū)分真假。生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)可以創(chuàng)造出具有原作風(fēng)格、可信度高的新作品，而不是只是單純的復(fù)寫。

英矽智能很早涉足生成式人工智能領(lǐng)域，曾發(fā)表過多篇將生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）應(yīng)用于藥化領(lǐng)域設(shè)計(jì)化合物的論文，如其團(tuán)隊(duì)2016年在Oncotarget發(fā)表論文，獲得了GAN提出人Yoshua Bengio的贊許，另一位GAN先驅(qū)Ian Goodfellow也表示，他在Open AI工作時(shí)就了解英矽智能和Alex，“自2016年起，我就看到Alex率先在制藥領(lǐng)域使用生成式人工智能”。

2020年，英矽智能的Chemistry42人工智能分子生成和設(shè)計(jì)平臺(tái)誕生，它集成了多種前沿算法模型，包括生成自編碼器、生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)、基于流的生成模型、進(jìn)化算法、語言模型等。

Chemistry42的主要優(yōu)勢是從頭設(shè)計(jì)新穎分子并進(jìn)行排名，持續(xù)采用獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制和3D物理結(jié)構(gòu)模塊對(duì)生成的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，并在生成算法輔助下進(jìn)行多維度評(píng)分和優(yōu)化，涵蓋藥效、代謝穩(wěn)定性、合成難度等。

從英矽智能在研的管線數(shù)量上看，Chemistry42平臺(tái)發(fā)揮了巨大的作用。自2021年以來，英矽智能有近30項(xiàng)在研項(xiàng)目，其中提名了11款臨床前候選化合物，包括推進(jìn)到臨床階段的特發(fā)性肺纖維化藥物和本次發(fā)布的3CL蛋白酶抑制劑新冠口服藥。

3、新冠口服藥ISM3312的下一個(gè)挑戰(zhàn)

據(jù)了解，此次ISM3312獲批進(jìn)入臨床，英矽智能將盡快啟動(dòng)該候選藥物在中國的臨床試驗(yàn)，以探索其在人體內(nèi)的耐受性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，以及在不同新冠患者亞群中的藥效和安全性。

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官任峰博士在新聞稿中表示，期待通過針對(duì)新冠藥物研發(fā)的快速通道，加速推進(jìn)該項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)，盡快為全球患者以及后疫情時(shí)代的健康管理提供新的選擇。

獲得臨床批件是對(duì)這款A(yù)I藥物前半程開發(fā)的認(rèn)可，但正如英矽智能高級(jí)副總裁臨床研究負(fù)責(zé)人Sujata Rao博士所說，對(duì)潛在新冠療法仍然需要精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)的評(píng)估，進(jìn)入臨床階段ISM3312即將迎來新的挑戰(zhàn)。

今年1月，先聲藥業(yè)的3CL蛋白酶抑制劑獲批，在接受采訪時(shí)相關(guān)人士曾提到臨床入組是項(xiàng)目遇到的最大的挑戰(zhàn)。

不久的未來，ISM3312也將面對(duì)相同的挑戰(zhàn)，我們拭目以待。